Игра начинается с выбора одного из трёх жизненных путей Ви. Все три варианта сходятся на том, что Ви начинает новую жизнь и обретает новых друзей: бандита Джеки Уэллса и хакершу Ти-Баг. В 2077 году местный фиксер Декстер ДеШон нанимает Ви и Уэллса, чтобы украсть таинственный биочип у корпорации «Арасака». Им удаётся украсть чип, но план срывается, поскольку они становятся случайными свидетелями смерти лидера мегакорпорации, Сабуро Арасаки, от рук его коварного сына, Ёринобу. Тот скрывает убийство, заявляя, что его отец был отравлен, и запускает проверку службы безопасности. Tи-Баг убита штатными хакерами «Арасаки». Когда Ви и Уэллс убегают, начинается перестрелка; Джеки смертельно ранен, защитный футляр биочипа критически поврежден. Ви и Джеки уходят с места ограбления, но по пути в безопасное место Уэллс умирает от потери крови и отдаёт чип Ви, чтобы тот передал его в руки Декстера. Ви вынужден вставить биочип в свою голову, чтобы сохранить его работоспособность.

ДеШон в ярости из-за нежелательного внимания полиции, теперь обращённого в его сторону. Он стреляет Ви в голову и оставляет умирать на свалке, однако впоследствии ДеШона убьёт Горо Такэмура, бывший глава охраны Сабуро Арасаки. Горо помогает выжить протагонисту. Такэмура хочет вывести отцеубийцу Ёринобу на чистую воду. После пробуждения выясняется, что на чипе была записана личность Джонни Сильверхенда, знаменитого рокера, анархиста и террориста, погибшего в 2023 году, за полвека до начала игры после того, как он уничтожил прошлую штаб-квартиру «Арасаки» ядерным взрывом. Ви узнает от своего рипера Виктора Вектора, что пуля ДеШона активировала технологию биочипа, обеспечивающую воскрешение, но также запустила необратимый процесс, в результате которого воспоминания и личность Сильверхенда начали перезаписывать воспоминания Ви, заменяя их на собственные. Чип нельзя удалить, так как это приведёт к мгновенной смерти Ви. Протагонисту остаётся жить всего несколько недель, поэтому Ви начинает искать способ избавиться от Сильверхенда и при этом выжить. Переживая воспоминания Сильверхенда, Ви узнаёт, что в 2020-х годах подруга рокера, блестящий хакер Альт (Альтерра) Каннингем создала «Душегуб», искусственный интеллект, способный копировать сознание людей через свои нейронные связи. «Арасака» похитила Каннингем и заставила её создать версию «Душегуба» специально для корпорации, хранящую разумы в цифровой крепости «Арасаки», «Микоси». Сильверхенд возглавил спасательную операцию, чтобы спасти Каннингем, но не смог найти её до того, как «Арасака» применила на ней «Душегуб». Позже Джонни попытался отомстить, организовав нападение и термоядерный взрыв в штаб-квартире, но «Арасака» схватила его и также применила «Душегуб» против него. К 2077 году инженеры «Арасаки» становятся достаточно искусными в использовании технологии «Душегуба», чтобы начать публично рекламировать одну из его версий под рекламным лозунгом «Сохрани свою душу».

Ви остаётся перед выбором: атаковать Арасака-тауэр, чтобы получить физический доступ к «Микоси» и использовать «Душегуб», чтобы убрать Сильверхенда из своего мозга, или попытаться найти другой способ решения проблемы. В зависимости от действий игрока и ряда дополнительных миссий, выполненных на протяжении всей игры, Ви может выбрать между различными вариантами проведения атаки: позволить Сильверхенду воспользоваться своим телом и организовать атаку на Арасака-тауэр, организовать атаку с помощью сети союзников, собранных во время игры или провести «самоубийственную» атаку в одиночку, либо решить не атаковать вовсе и вместо этого покончить жизнь самоубийством (что немедленно завершает игру). Также протагонист может пойти на сделку с «Арасакой» и помочь ей возродить Сабуро Арасаку, чья личность была сохранена в таком же чипе, в теле Ёринобу Арасаки. Несмотря на это, после успешного использования «Душегуба» выясняется, что тело Ви необратимо повреждено. В зависимости от выбора игрока, Ви либо остается в своём теле и доживает свою короткую жизнь, либо позволяет Сильверхенду навсегда взять его себе; в этом случае Джонни показывает, что ценит этот жест, и покидает Найт-Сити, чтобы начать новую жизнь.

---

---

---